Malattia di Huntington: nuovi orizzonti terapeutici made in Italy

La Malattia di Huntington è una rara e incurabile condizione genetica caratterizzata da una progressiva perdita della funzione neuronale e da una massiva neurodegenerazione di diverse aree del cervello normalmente implicate nel controllo dei movimenti e della funzione cognitiva. La patologia è causata da una mutazione del gene che codifica la proteina “huntingtina” che, prodotta in una forma alterata, interferisce con molteplici funzioni cellulari determinando dapprima una serie di disfunzioni e poi la perdita dei neuroni.
Lo studio, pubblicato sulla rivista Scientific Reports, ha dimostrato che la mutazione genetica interferisce con il metabolismo della sfingosina-1-fosfato (S1P) nel sistema nervoso centrale di modelli sperimentali di malattia e nei tessuti di pazienti affetti. S1P è un particolare sfingolipide bioattivo che controlla importanti funzioni nei neuroni e nelle cellule che costituiscono la sostanza bianca del sistema nervoso (mielina).
Sebbene ancora non del tutto chiaro quale sia il meccanismo molecolare alla base della disfunzione metabolica di S1P, lo studio evidenzia per la prima volta uno squilibrio fra i livelli dell'enzima SPHK1, deputato alla sintesi del sfingolipide, e quelli dell'enzima SGPL1, che catalizza la sua degradazione.
Diretta conseguenza di quest’alterazione è la significativa riduzione del contenuto di S1P in corteccia e striato, le due aree cerebrali notoriamente più colpite dalla malattia. Questo fenomeno non sembra essere una semplice conseguenza della progressiva perdita neuronale che caratterizza la malattia, ma piuttosto, data la sua precoce manifestazione, potrebbe rappresentare un importante evento che contribuisce al complesso quadro biologico della malattia ed eventualmente fungere da potenziale bersaglio terapeutico.
A supporto di tale ipotesi, i ricercatori hanno dimostrato che la modulazione farmacologica dell'attività degli enzimi del metabolismo di S1P regola la sopravvivenza in modelli cellulari di malattia. In particolare, lo studio dimostra che la stimolazione farmacologica di SPHK1 induce l'attivazione di meccanismi molecolari che mitigano gli effetti tossici della huntingtina mutata in neuroni umani ottenuti da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) derivanti da pazienti con la malattia.
Questo risultato conferisce un significativo potenziale terapeutico allo studio e rappresenta un punto di partenza importante per lo sviluppo di terapie farmacologiche che hanno come bersaglio i livelli di S1P. L'importanza di questo studio è ulteriormente accresciuta dal fatto che, alcune molecole capaci di agire sul metabolismo degli sfingolipidi sono attualmente già in sperimentazione clinica per altre patologie umane.
Una strategia mirata alla modulazione del metabolismo di S1P potrebbe beneficiare proprio dei farmaci già in sperimentazione e contribuire allo sviluppo di nuove molecole offrendo prospettive nuove per una patologia per la quale attualmente non esistono cure.