Medicina e Ricerca

Giornata della ricerca: tutti i goal messi a segno dall'Università Cattolica nella medicina personalizzata

Sono numerosi gli studi in corso alla Facoltà di Medicina e chirurgia A. Gemelli dell'Università Cattolica del Sacro Cuore, da quelli relativi alla ricerca di base, a quelli in fase clinica, tutti con un unico filo conduttore: la terapia personalizzata, ovvero una terapia su misura per ciascun paziente e non solo una cura per la malattia. Ogni paziente è un malato a sé e i suoi geni dicono se e come risponderà a una certa terapia; l'avvento della genomica e della farmacogenomica ha radicalmente cambiato il modo di fare ricerca anche presso la Facoltà di Medicina e chirurgia della Cattolica e si stanno già vedendo i primi frutti.

Per il rettore della Cattolica, Franco Anelli, «il tema di oggi esprime un'idea di prossimitá della terapia, afferma l'inalienabile dignità del paziente ottimizzando le cure sulle sue esigenze». La terapia personalizzata viene promossa anche dall'assistente ecclesiastico generale della Cattolica, monsignor Claudio Giuliodori. «E' una terapia - dice - che indica il legame con la persona e la necessità di prendersi cura di ogni singola situazione con modalità specifiche. E' una ricerca di primaria importanza - conclude - perché in stretta relazione con l'esistenza e la dignità della persona umana».

Alcune di queste ricerche sono presentate in occasione della II Giornata della Ricerca intitolata «Le basi farmacologiche, genetiche e cliniche della terapia personalizzata», promossa oggi dalla Facoltà di Medicina e Chirurgia dell'Università Cattolica di Roma.

Il Premio "Giovanni Paolo II" a Emmanuele F.M. Emanuele
La Giornata della Ricerca è anche occasione per il conferimento di un importante Premio dedicato a Giovanni Paolo II, conferito a una istituzione o una personalità che si è particolarmente distinta per il sostegno dato alla ricerca scientifica. Dopo Telethon, nella precedente edizione, quest'anno il Premio "Giovanni Paolo II" sarà assegnato al professor Emmanuele Francesco Maria Emanuele, Presidente della Fondazione Roma. Il premio sarà consegnato dal professor Rocco Bellantone, Preside della Facoltà di Medicina e Chirurgia, e da Mons. Claudio Giuliodori, Assistente Ecclesiastico Generale dell'Università Cattolica.

Queste, in sintesi, le ricerche presentate

Terapia personalizzata per curare il cordoma della base cranica, tumore raro e aggressivo del cervello
I cordomi della base cranica sono tumori rari (rappresentano circa 1 caso su 1000 neoplasie intracraniche e colpiscono prevalentemente pazienti giovani, dai 20 ai 40 anni), molto difficili da trattare a causa della loro localizzazione profonda e della resistenza alla radioterapia convenzionale. La chemioterapia gioca un ruolo marginale nel trattamento del cordoma. La cura standard è l'intervento chirurgico seguito da un particolare tipo di radioterapia chiamato "proton beam". Si tratta di un tumore aggressivo che, nonostante i trattamenti, ha una sopravvivenza mediana di circa 6 anni.
«Nel nostro Istituto – spiega Giulio Maira, direttore dell'Istituto di Neurochirurgia dell'Università Cattolica - eseguiamo già dei trattamenti personalizzati per i pazienti affetti da cordoma e da glioblastoma, che è il tumore cerebrale più maligno. Tuttavia, fino a questo momento, la personalizzazione era basata sulla caratterizzazione patologica molecolare della neoplasia del paziente. Ora invece, per la prima volta, abbiamo selezionato la molecola migliore sulla base di prove di efficacia farmacologica, eseguite sia sulle colture cellulari ottenute dal cordoma del paziente, sia sui topi in cui sono state impiantate le cellule tumorali".
"Nel nostro laboratorio – racconta Maira - abbiamo ottenuto una linea cellulare dal tumore asportato da una paziente di 30 anni (un cordoma del clivus recidivo). Tale linea è stata studiata dal punto di vista bio-molecolare, evidenziando l'attivazione di un gruppo di oncogeni (pathway di mTOR - bersaglio della rapamicina nei mammiferi) e la mutazione del gene KRAS (oncogene con ha un ruolo critico nella regolazione della crescita cellulare). Abbiamo saggiato la sensibilità di queste cellule tumorali ad una batteria di 80 farmaci; fra di essi, il farmaco più efficace è risultato la rapamicina. Le cellule tumorali sono state quindi impiantate nel sottocute di topi immunodepressi ottenendo degli xenotrapianti di cordoma. Gli animali sono stati trattati con rapamicina, che si è mostrata efficace nel ridurre la crescita del tumore.
Sulla base di questi risultati - continua - la paziente di origine è stata trattata con rapamicina, che ha determinato una riduzione della velocità di crescita del tumore di circa 6 volte in 10 mesi di follow-up».
«Si tratta – conclude il neurochirurgo della Cattolica - del primo caso in cui un paziente affetto da cordoma è stato trattato con una chemioterapia personalizzata sulla base della sensibilità farmacologica della linea cellulare originata dal tumore asportato al paziente stesso».

Le differenze genetiche per sapere chi è a più alto rischio di ictus ischemico
Ricercatori dell'Università Cattolica – Policlinico A. Gemelli di Roma hanno scoperto tre mutazioni di un gene (TNFRSF11B) che si associano a un'aumentata produzione nel sangue di una proteina chiamata "osteoprotegerina" causa di un più alto rischio cardiovascolare. L'osteoprotegerina favorisce l'accumulo del calcio sulle pareti arteriose e quindi la formazione di placche di arterosclerosi che, in caso di rottura, possono causare eventi cerebrovascolari come l'ictus. Infatti gli individui che presentano una di queste tre varianti geniche dell'osteoprotegerina, singolarmente, hanno un rischio da 3 a 6 volte più elevato di sviluppare eventi ischemici cerebrali rispetto alla popolazione generale. Inoltre, la contemporanea presenza delle tre varianti geniche ad alto rischio nello stesso individuo incrementa di quasi 60 volte il rischio di ictus ischemico.
Sono i risultati di una serie di studi condotti dal gruppo diGiovanni Ghirlanda, direttore dell'Unità Operativa Complessa di Medicina Interna e Angiologia e del Servizio di Diabetologia del Policlinico universitario "A. Gemelli", il più recente pubblicato sulla rivista internazionale Human Genetics e condotto su un gruppo di pazienti diabetici.
Lo studio del gene per la osteoprotegerina e delle sue varianti presenti nella popolazione può permettere di individuare le persone che hanno un più elevato rischio vascolare e che in futuro potrebbero quindi beneficiare di un più stringente programma di prevenzione secondaria e terapeutico. Tutto ciò nell'ottica della terapia personalizzata.
L'osteoprotegerina è una molecola interessata in molti meccanismi legati all'infiammazione e al metabolismo del calcio. Favorisce la deposizione del calcio nei tessuti, un aspetto positivo riguardo l'osso, ma che favorisce anche l'accumulo del calcio sulle pareti arteriose che invece è un elemento negativo.
Il contenuto di calcio della parete arteriosa, infatti, è fattore di elevato rischio cardiovascolare in quanto aumenta la vulnerabilità della placca arteriosclerotica, favorendone la rottura e la formazione di trombosi. Tra i fattori che controllano la deposizione di calcio nella parete arteriosa vi sono varie citochine infiammatorie, sostanze che regolano la risposta infiammatoria e favoriscono la formazione di una placca instabile. L'osteoprotegerina è un mediatore dell'infiammazione, che controlla anche il metabolismo dell'osso e la deposizione di calcio nella parete arteriosa.
«Il nostro gruppo - spiega Ghirlanda - ha dimostrato una correlazione fra una storia personale positiva per ictus cerebrale, la vulnerabilità della placca arteriosclerotica nelle arterie che ossigenano il cervello e alcuni polimorfismi del gene dell'osteoprotegerina (ovvero alcune ‘versioni' diverse del gene). Abbiamo anche trovato una correlazione con questi polimorfismi (mutazioni geniche) e la presenza nei pazienti diabetici della neuroartropatia di Charcot (o piede diabetico, una delle complicanze più temibili del diabete in quanto gravata da un'alta incidenza di amputazioni). Questi pazienti hanno anche un'elevata mortalità cardiovascolare, gravi stenosi coronariche, calcificazione della tunica media delle arterie, attivazione dei processi infiammatori. La presenza di questi polimorfismi potrebbe rappresentare, assieme ad altri parametri, un marker di elevato rischio cardiovascolare e coloro che ne sono portatori dovrebbero essere sottoposti a controlli e possibilmente a misure di prevenzione molto precoci».
«Quando avremo conosciuto bene i fattori di rischio genetico, che sono in genere moltissimi per le malattie più diffuse, potremo individuare un pannello dei fattori di rischio più importanti nel causare una malattia – considera Ghirlanda – e mettere a punto un test genetico per stabilire il rischio individuale di danni vascolari e decidere un percorso personalizzato in base al rischio di ciascuno».

Mutazione proteina K-RAS nel cancro del colon può predire efficacia terapia con farmaco più utilizzato per cura di questo tumore
Ricercatori dell'Università Cattolica – Policlinico A. Gemelli di Roma hanno identificato nella mutazione della proteina K-RAS (difetto genetico già noto agli oncologi perché esclude l'utilizzazione di alcuni farmaci nel tumore del colon) la possibilità di predire l'efficacia dell'oxaliplatino, uno dei farmaci più utilizzati nella cura di questo tumore. La scoperta rende possibile la selezione dei pazienti più idonei al trattamento con oxaliplatino.
Questa osservazione originale si aggiunge a quanto noto a proposito della capacità della mutazione di K-RAS di predire la resistenza agli anticorpi anti-EGFR e potrebbe rivelarsi utile per selezionare i pazienti da indirizzare a uno piuttosto che a un altro trattamento citotossico, razionalizzando nel contempo l'utilizzazione delle risorse.
Gli stessi ricercatori hanno trovato inoltre nel polimorfismo (cioè la presenza di varianti dello stesso gene nella popolazione generale) di un altro gene, SK3, che produce un canale della membrana cellulare, la possibile causa della neurotossicità periferica dello stesso oxaliplatino, che ne limita l'uso.
La doppia scoperta si deve al lavoro dell'equipe di Carlo Antonio Barone, direttore dell'Unità Operativa Complessa di Oncologia Medica del Policlinico universitario A. Gemelli.
L'oxaliplatino è uno dei farmaci più usati nel cancro del colon in combinazione con altri farmaci citotossici e/o con farmaci a bersaglio molecolare (farmaci biologici).
K-RAS è un gene cruciale nella cancerogenesi e nella terapia del cancro del colon metastatico, spiega il professor Barone: ha un'importanza pratica ben consolidata. La sua mutazione, infatti, predice la resistenza alla terapia con una categoria di farmaci a bersaglio molecolare, rappresentata dagli anticorpi anti-EGFR. «La novità della nostra osservazione risiede nel fatto che la stessa mutazione di K-RAS potrebbe essere un fattore che predice una maggior sensibilità all'oxaliplatino, probabilmente perché le cellule tumorali con la mutazione non sono in grado di indurre un enzima coinvolto nel metabolismo del farmaco».
«Si tratta di una osservazione preliminare - precisa l'oncologo dell'Università Cattolica - e sono in corso nel nostro centro ulteriori studi per supportare l'ipotesi, che per la sua innovatività richiede altre solide prove sperimentali e cliniche. Lo sviluppo di trattamenti più efficaci e sicuri in oncologia non può prescindere dallo studio delle alterazioni genetiche nei tumori e delle varianti genetiche nei pazienti, visto che il cancro è di fatto una malattia di uno o più geni, anche quando non venga trasmesso ereditariamente, come succede nella maggioranza dei tumori. In futuro sarà sempre più frequente il ricorso a test genetici per valutare sia il rischio di sviluppare un tumore che le possibilità di cura».

Un test per "personalizzare" la terapia con aspirina nei soggetti a rischio cardiovascolare
Messo a punto da ricercatori dell'Università Cattolica un test per stabilire la dose giusta di aspirina e i tempi corretti di somministrazione per ogni singolo paziente. Il test indica l'entità e la durata dell'effetto sul target farmacologico. Si tratta di uno strumento importante per i soggetti a rischio cardiovascolare per i quali l'aspirina è un salvavita, come per esempio i pazienti diabetici.Pubblicato sulla rivista The Journal of Thrombosis and Haemostasis (JTH), lo studio ha preso le mosse dal fatto che in alcuni pazienti diabetici l'aspirina sembrava avere meno effetto come se i diabetici fossero a essa resistenti. Per cercare una spiegazione a questa osservazione clinica «abbiamo studiato la variabilità interindividuale nella risposta all'aspirina (100 mg una volta al giorno) - spiega Carlo Patrono, ordinario di Farmacologia all'Università Cattolica di Roma e coordinatore della ricerca - misurata a 12 ore dopo l'ultima somministrazione, e la velocità di recupero della funzione piastrinica durante l'intervallo 12-24 ore dopo l'ultima somministrazione».
Per farlo gli esperti hanno messo a punto un test farmacodinamico collegato al meccanismo d'azione dell'aspirina, che consiste nell'inibizione dell'enzima piastrinico COX-1 (l'aspirina modifica irreversibilmente l'enzima responsabile della formazione di una sostanza pro-aggregante piastrinica e la durata dell'effetto del farmaco non dipende dalla sua presenza in circolo, ma dalla velocità di ricambio piastrinico, cioè il processo fisiologico di sostituzione giornaliera di circa il 10% delle piastrine circolanti da parte del midollo osseo).
«Il test è stato sviluppato nel nostro Laboratorio presso l'Istituto di Farmacologia della Cattolica – aggiunge Patrono - e i risultati dello studio, condotto in collaborazione con i diabetologi del Policlinico Gemelli coordinati da Giovanni Ghirlanda, hanno dimostrato che l'inibizione della funzione piastrinica misurata a 12 ore nei pazienti diabetici è paragonabile a quella di soggetti sani, smentendo quindi l'esistenza di una "resistenza" all'aspirina suggerita da studi precedenti». Tuttavia, in circa un terzo della popolazione studiata (100 pazienti con diabete mellito di tipo 2), è emerso che c'è un più rapido recupero dell'attività dell'enzima piastrinico, probabilmente a causa di una più rapida produzione di piastrine da parte del midollo osseo in questi pazienti. «Questa alterazione può essere corretta completamente riducendo l'intervallo posologico da 24 a 12 ore - afferma il farmacologo della Cattolica -, ma non aumentando la dose di aspirina. Il test farmacodinamico da noi proposto dovrebbe consentire quindi di personalizzare il regime posologico di aspirina in condizioni cliniche caratterizzate da un'alterata cinetica midollare di rigenerazione piastrinica». In altri termini, ai soggetti che al test dimostrino di avere un accelerato ricambio del target farmacologico bisognerà dare dosi di farmaco più ravvicinate, ma non aumentare la dose. «L'alterazione (farmacodinamica) che abbiamo descritto in una frazione della popolazione diabetica - conclude Patrono - si riscontra anche in una frazione dei pazienti obesi non diabetici e nella stragrande maggioranza dei pazienti con trombocitemia essenziale (una neoplasia mieloproliferativa caratterizzata da abnorme produzione di piastrine)».

Cellule staminali tumorali presenti nel tessuto peritumorale del glioblastoma coinvolte nella formazione di vasi sanguigni
Ricercatori degli Istituti di Istologia e di Neurochirurgia dell'Università Cattolica del Sacro Cuore in collaborazione con il gruppo del professor Angelo Vescovi, Università Milano-Bicocca, hanno dimostrato che nel tumore cerebrale più maligno, il glioblastoma, e nel tessuto che lo circonda sono attive cellule staminali trasformate che favoriscono la formazione di vasi sanguigni, le quali potrebbero essere bersaglio di terapie antiangiogeniche personalizzate.
Le cellule staminali normali che presiedono al rinnovamento e alla riparazione tessutale, a seguito del verificarsi di una serie di mutazioni, si possono trasformare in cellule staminali tumorali (CST), che sono ritenute responsabili sia dell'insorgenza sia della progressione del cancro. Esse manifestano una spiccata resistenza ai trattamenti convenzionali, legata alla capacità di contrastare i meccanismi che conducono alla morte cellulare, di estrudere i farmaci o inattivarli e riparare più efficacemente il DNA.
Il glioblastoma (GBM) è un tumore del cervello che colpisce circa 8 persone ogni centomila abitanti con una sopravvivenza media di 13-14 mesi.
Molti tumori solidi, tra i quali il GBM, hanno origine da CST che si ritiene siano anche responsabili dell'alta incidenza di recidive locali che si manifestano in questa neoplasia. Pertanto, le CST sono attualmente l'oggetto principale di studi volti ad individuare terapie mirate all'eradicazione del tumore.
In un sensibile numero di pazienti affetti da GBM sono state isolate sia dal tumore sia dal tessuto peritumorale differenti popolazioni di CST, dotate di diverso potenziale tumorigenico e di una diversa espressione di marcatori molecolari di proliferazione, invasività e migrazione. La presenza di queste differenti popolazioni potrebbe dare indicazioni di tipo diagnostico e prognostico e sostenere lo sviluppo di trattamenti più specifici ed efficaci per i singoli pazienti.
In particolare questo gruppo di ricercatori ha evidenziato che sia nelle staminali del cancro sia in quelle situate nel tessuto limitrofo sono presenti molecole in grado di favorire la neoformazione di vasi (angiogenesi). Tale processo è cruciale sia per la sopravvivenza del tumore che per la sua progressione.
«Mediante diverse tecniche di laboratorio (immunocitochimica, Western blotting o real time PCR) - spiega la Prof. Sica, Direttore dell'Istituto di Istologia, - è stata studiata l'espressione di molecole coinvolte nell'ipossia (riduzione di ossigeno) e nell'angiogenesi, quali HIF1α, HIF2α, VEGF ed i suoi recettori (VEGFR1, VEGFR2) nelle staminali tumorali e in quelle del tessuto limitrofo. L'espressione da parte delle staminali localizzate nel tessuto peritumorale sia del VEGF che dei suoi recettori suggerisce un loro coinvolgimento diretto nella formazione di nuovi vasi proprio in questa sede, evento che potrebbe favorire l'insorgenza di recidive. Le CST del tessuto peritumorale potrebbero essere bersaglio di trattamenti mirati che si sommino a quelli già esistenti in termini di inibizione dell'angiogenesi. Poiché le terapie antiangiogeniche risultano non sempre efficaci, l'analisi dell'espressione di taluni marker, valutati in questo studio, nelle CST del tessuto peritumorale potrebbe condurre all'impiego di una terapia personalizzata nei singoli pazienti».

Terapia "personalizzata" per la Sindrome dell'X-Fragile, la più comune forma di ritardo mentale ereditario
Messa a punto da ricercatori dell'Università Cattolica una terapia personalizzata per la cura della Sindrome dell'X-Fragile, la forma più comune di ritardo mentale ereditario. Si tratta di un farmaco sperimentale (nome in codice AFQ053) che impegna specifici recettori neuronali, riducendo la loro risposta al "glutammato", un importante neurotrasmettitore. La terapia, messa a punto in collaborazione con Novartis e con altri gruppi di ricerca internazionali, è stata condotta inizialmente su 30 pazienti ed è attualmente in fase di estensione ad altri 160 pazienti.
La Sindrome del cromosoma X-Fragile, la forma più comune di disabilità intellettiva ereditaria, colpisce circa 1 maschio ogni 200 e 1 ogni 4000 femmine. Una femmina su 200 è portatrice sana della mutazione, e quindi è a rischio di avere figli affetti dalla Sindrome. La mutazione è a carico del gene FMR1, localizzato sul cromosoma X. Il difetto genetico provoca l'assenza della proteina FMRP a livello delle sinapsi, ovvero dei collegamenti tra neuroni che permettono alle cellule nervose di parlarsi.
«La scoperta delle basi biomolecolari di questa sindrome a livello cerebrale - spiega Giovanni Neri, direttore dell'Istituto di Genetica medica dell'Università Cattolica e coordinatore del team di ricercatori che ha realizzato lo studio - ha permesso di impostare una terapia farmacologica personalizzata, al momento in fase di sperimentazione clinica».
La terapia si basa sull'uso di una sostanza denominata "AFQ053", che funziona come inibitore competitivo dei recettori del glutammato (spegne questi recettori "impegnandoli" e impedendo così al glutammato – che è un neurotrasmettitore – di legarsi a essi e attivarli). Questa azione competitiva del "farmaco" compensa l'assenza della proteina FMRP. «L'effetto è dunque specifico e mirato - aggiunge Neri - e può considerarsi personalizzato in quanto rispondono alla terapia - con miglioramento dell'attenzione e diminuzione dell'iperattività - non tutti i pazienti, ma solo quelli (circa un quarto dei soggetti testati) il cui gene FMR1 ha subito non solo una mutazione strutturale, ma anche una modificazione ‘epigenetica' (metilazione del DNA), ovvero l'aggiunta di gruppi chimici (metile) sulla sequenza del gene».
Il farmaco AFQ053 è attualmente in fase di sperimentazione clinica di Fase II e coinvolge, oltre al centro dell'Università Cattolica-Policlinico A. Gemelli, molti altri centri in Italia e all'estero. Presso l'Università Cattolica la sperimentazione è fatta in collaborazione tra l'UOC di Genetica Medica e l'UOC di Neuropsichiatria Infantile del Gemelli (professoressa Maria Giulia Torrioli).
«Stiamo lavorando anche sulla atrofia muscolare spinale (SMA) – conclude Neri – una condizione neuromuscolare che determina paralisi muscolare progressiva e colpisce prevalentemente bambini. La forma più grave di SMA è la prima causa genetica di morte in età infantile. Siamo coinvolti nella sperimentazione clinica ed in vitro di alcuni farmaci candidati al trattamento della condizione».

Piccole variazioni di un gene determinano caratteristiche biologiche che influenzano la prognosi dei pazienti con linfoma non Hodgkin
Ricercatori dell'Unità Operativa di Ematologia dell'Università Cattolica hanno scoperto geni per predire la prognosi di un tumore che colpisce soprattutto adulti e anziani, il linfoma diffuso a grandi cellule B. Differenze genetiche nel gene per il fattore trascrizionale NF-kappa B (molecola che media la traduzione del gene in proteina) sono infatti risultate associate a diversa produzione di una citochina, l'interleuchina-6. Le concentrazioni ematiche di interleuchina-6 si associano a una diversa prognosi del paziente dopo il trattamento d'elezione, la combinazione fra chemioterapia e l'immunoterapia con l'anticorpo rituximab.
In uno studio pubblicato sulla rivista Leukemia & Lymphoma, il gruppo di Giuseppe Leone, Direttore dell'UOC di Ematologia del Policlinico A. Gemelli, ha dimostrato che variazioni genetiche nel gene per il fattore trascrizionale NF-kappa B, un elemento di chiave per la regolazione della produzione di citochine, si associa a livelli diversi di interleuchina-6 nel plasma. I livelli di interleuchina-6 indicano la prognosi del singolo paziente e se sarà o meno sensibile alla chemioterapia. Nel Linfoma di Hodgkin (Clinical Cancer Research), invece, è il polimorfismo della "Glutatione S-transferasi P1" che gioca un ruolo rilevante nel determinare la risposta alla classica terapia con ABVD (una combinazione di agenti chemioterapici che si usa per il trattamento del linfoma di Hodgkin): la probabilità di sopravvivenza a 5 anni era vicina al 100% nei pazienti con doppia copia del gene GSTP1 (105)Val/(105)Val.
Il linfoma diffuso a grandi cellule B costituisce il 35% di tutti i linfomi non Hodgkin, è un linfoma ad alto grado di malignità, ma può rispondere molto bene alle attuali terapie, specie nei giovani; colpisce circa 3000 persone ogni anno nel nostro Paese. L'Italia è uno dei Paesi d'Europa con maggiore incidenza di linfomi, specie nel sesso maschile (secondo solo alla Finlandia nel sesso maschile).
Gli esperti hanno studiato i livelli plasmatici di alcune molecole tra cui l'interleuchina-6 in 167 pazienti e 99 soggetti di controllo. Hanno trovato che i livelli di interleuchine nel sangue sono associati a differenze genetiche individuali (polimorfismi) nel gene che codifica il fattore trascrizionale NF-kappa B. Studiando la prognosi di 137 pazienti in relazione con le concentrazioni ematiche di interleuchina-6 è emerso che alte concentrazioni sono predittive di prognosi non favorevole dopo il trattamento standard, che consiste in una polichemioterapia associata alla immunoterapia con il rituximab.
Ma sempre sul fronte dei polimorfismi genetici gli ematologi dell'Università Cattolica-Policlinico A. Gemelli studiano numerosi geni che possono permettere di personalizzare la terapia di molti tumori, tra cui le leucemie secondarie alla cura di un precedente tumore: i geni scovati dal gruppo del professor Leone, possono predire se un paziente trarrà beneficio da un dato farmaco o se invece risentirà in maniera eccessiva dei suoi effetti collaterali, permettendo così di personalizzare le terapie.
«Abbiamo in particolare preso in esame la suscettibilità individuale ad andare incontro a leucemie secondarie - spiega l'ematologo della Cattolica Leone - trattamenti oncologici, che si riscontrano nell'1-2% dei pazienti con neoplasia primitiva trattati con chemio-radioterapia».
«Abbiamo messo in evidenza una particolare suscettibilità ad andare incontro a leucemia mieloide acuta delle pazienti con pregresso tumore alla mammella - aggiunge Leone -: questo potrebbe essere in relazione a una sensibilità individuale ai farmaci legata alla presenza di particolari varianti genetiche che codificano per enzimi deputati alla detossificazione (degradazione del farmaco) o deputati alla riparazione del DNA». I ricercatori hanno dimostrato che le leucemie secondarie possono rispondere ai farmaci demetilanti (Azacitidina e decitabina) e quindi essere avviati al trapianto (J Hematol Oncol. 2012 Aug 1;5:44), l'analisi dei polimorfismi risultava utile quando alla Azacitidina veniva associata l'acido valproico (VPA) in quanto i portatori della variante del citocromo 450 CYP2C19*2 richiedevano dosi più alte di VPA per raggiungere la concentrazione Target.
«Attualmente stiamo anche studiando se gli oncogeni della mammella BCRA1 e BCRA2 siano a loro volta geni predisponenti alla leucemia secondaria (fattori leucemogeni)».