Ipertensione: una ricerca Telethon svela il ruolo chiave di una proteina

Alcune varianti comuni del gene dell'uromodulina, una proteina normalmente presente nelle urine, sono collegate a un rischio maggiore di sviluppare ipertensione e danno renale nel corso della vita. A scoprirlo è stato uno studio, finanziato da Telethon e pubblicato ieri su Nature Medicine dal team di Luca Rampoldi dell'Istituto Telethon Dulbecco del San Raffaele di Milano.

Tutto è partito da una ricerca su una rara malattia del rene causata proprio da difetti del gene che contiene le informazioni per l'uromodulina.
Osservando l'associazione tra le varianti e l'ipertensione, i ricercatori guidati da Rampoldi, in collaborazione con la squadra di Olivier Devuyst dell'Università di Zurigo, sono andati alla ricerca delle basi biologiche di questo nesso, combinando studi di ricerca di base su modelli cellulari e animali e di ricerca clinica su coorti di pazienti. Grazie alla rete con altri gruppi, come quello di Paolo Manunta dell'Università San Raffaele, quello di Maria Pia Rastaldi dell'Ospedale Policlinico di Milano e quello con un consorzio di università svizzere (Berna, Ginevra, Losanna, Zurigo) per gli studi epidemiologici.

Spiega Rampoldi, responsabile dell'Unità di Genetica molecolare delle malattie renali dell'Istituto San Raffaele: «Analizzando decine di biopsie renali e centinaia di campioni di urine di persone con pressione arteriosa e funzionalità renale normali, abbiamo osservato che i livelli di uromodulina variavano in base a precise sequenze nel Dna. In particolare, le persone che avevano delle varianti in grado di metterle a rischio di pressione alta o danno renale producevano molta uromodulina, viceversa i portatori delle varianti protettive. Ci siamo quindi chiesti in che modo un alto livello di espressione del gene dell'uromodulina potesse portare a un aumento del rischio di sviluppare ipertensione o danno renale nel corso della vita».

Dal lavoro sui modelli murini è emerso che un aumento della produzione di uromodulina determina la comparsa di ipertensione già in giovane età, ma anche che una riduzione dell'apporto di sale nella dieta è sufficiente per ripristinare valori normali di pressione sanguigna. «La nostra ipotesi – continua il ricercatore – è che questa proteina favorisca il riassorbimento di sale e acqua a livello renale, con un meccanismo che abbiamo parzialmente identificato. Alti livelli di espressione provocano un maggiore riassorbimento di sodio, potenziando l'azione di una specifica proteina di trasporto localizzata nel rene: questo si traduce in un aumento della pressione sanguigna. La prova del nove? Somministrando un potente diuretico che ha come bersaglio proprio questo sistema di riassorbimento, abbiamo riscontrato un maggiore effetto del farmaco sulla pressione negli animali "superproduttori" di uromodulina».

Aggiunge Manunta, nefrologo e direttore della Scuola di specializzazione in Nefrologia dell'Università Vita-Salute San Raffaele: «Lo stesso meccanismo sembra essere conservato anche nell'uomo: pazienti ipertesi trattati con lo stesso diuretico hanno infatti mostrato una riduzione significativa della pressione solo se portatori delle varianti genetiche associate a maggiore espressione di uromodulina».

Lo studio ha inoltre rivelato che alti livelli di espressione di uromodulina causano la comparsa di lesioni renali in età avanzata. E apre a interessanti applicazioni, a cominciare dallo sviluppo di farmaci per l'ipertensione che abbiamo come bersaglio l'uromodulina o altre molecole coinvolte nel meccanismo regolato da questa proteina. Per molti versi ancora misteriosa.