Cancro e cellule staminali: la strategia del bersaglio mobile

La situazione attuale degli scienziati impegnati nella ricerca contro il cancro somiglia per certi aspetti a quella di Ercole che vede ricrescere le teste dell’Idra. Come Ercole deve riconsiderare la propria tattica per far fronte a un nemico più complesso del previsto, così la ricerca sta adattando le proprie strategie man mano che nuove caratteristiche del cancro vengono comprese e portate alla luce.

Dopo aver cercato per anni il magic bullet, il proiettile magico capace di distruggere le cellule neoplastiche con un meccanismo molecolare mirato, la ricerca si sta avvicinando a una concezione del cancro molto più dinamica in cui il tumore non è un bersaglio fisso ma si modifica in continuazione: cambia la propria composizione cellulare nello spazio e nel tempo, reagisce alle terapie diventando sempre più resistente e interagisce attivamente con tutte le altre cellule, organi, tessuti e sistemi del corpo, vicini e lontani. I segni di una nuova apertura della ricerca oncologica traslazionale verso la complessità dei tumori sono chiari: il progetto transnazionale di ricerca oncologica TranScan-2 finanziato dalla Commissione europea nell’ambito del programma Horizon 2020 ha come tema del 2015 l’eterogeneità tumorale e la ricerca di farmaci in grado di affrontare le mille sfaccettature della natura del cancro.

Il lavoro del nostro team all’Istituto Superiore di Sanità, condotto grazie al supporto dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (Airc), è focalizzato sullo studio delle cellule staminali tumorali, in particolare nel cancro del colon-retto. Queste cellule hanno in comune con le cellule staminali normali la caratteristica di poter generare quantità virtualmente illimitate di cellule figlie (per approfondimenti si può consultare il booklet divulgativo sulle cellule staminali sul sito dell’Iss: www.iss.it/binary/publ/cont/Dispensa_11_1_web.pdf). Ma, contrariamente alle staminali normali, le staminali tumorali proliferano al di fuori di qualsiasi controllo, si insediano in altri distretti corporei formando metastasi e hanno un’elevata resistenza alle terapie. Sin dalla loro scoperta (nelle leucemie nel 1994 e nei tumori solidi nove anni più tardi) le cellule staminali tumorali sono apparse come il target elettivo dei farmaci antitumorali. Il ragionamento sembrava inattaccabile: se le cellule staminali tumorali sono le madri di tutte le altre cellule neoplastiche, i farmaci in grado di colpire queste cellule potranno eradicare il tumore impedendone la rigenerazione. In caso contrario, la terapia sarà destinata a fallire. Tuttavia in biologia non sempre i ragionamenti più logici si dimostrano corretti, o quantomeno completi. Infatti negli ultimi anni, un numero crescente di studi, fra cui quelli del nostro laboratorio, hanno rivelato che le cellule staminali tumorali seguono una strategia che potremmo chiamare “del bersaglio mobile”: infatti, durante la progressione del tumore le staminali variano in numerosità, fenotipo (con particolare riferimento all’espressione instabile di marcatori di membrana), proprietà funzionali e persino genotipo (inteso come pattern di mutazioni genetiche). Il colpo di grazia alla concezione della cellula staminale tumorale come entità rigidamente definita è stata data da alcuni articoli pubblicati da riviste scientifiche del massimo livello che dimostravano la capacità di cellule tumorali non-staminali di regredire a uno stadio più immaturo in presenza di opportuni stimoli. In altre parole, cellule non-staminali possono trasformarsi in staminali, con ovvie conseguenze destabilizzanti sulla ricerca di farmaci “anti-staminali”. È sensato puntare alla distruzione della cellula staminale del cancro, sapendo che altre mille sono pronte a rimpiazzarla?

Negli ultimi anni molti altri studi hanno messo in evidenza l’estrema mutevolezza del compartimento staminale tumorale mostrando una continua interconversione tra cellule farmacoresistenti e farmacosensibili, proliferanti e quiescenti, metastatiche e non metastatiche. In questo contesto, un nostro articolo pubblicato nei giorni scorsi sulla rivista Cell Death and Differentiation ha rivelato l’espressione sulle cellule staminali di cancro del colon-retto di una proteina tipica delle cellule embrionali chiamata Cripto. Abbiamo notato che l’espressione di questa proteina è soggetta a continui cicli di espansione e contrazione che vanno in parallelo con fluttuazioni delle proprietà staminali nelle cellule neoplastiche, aggiungendo un altro tassello a una visione dinamica del comparto staminale e del tumore in generale. Interferendo con la funzionalità di Cripto abbiamo ottenuto un decremento delle cellule staminali con conseguente rallentamento della crescita del tumore, a conferma del fatto che questa proteina rappresenta un potenziale target per terapie antitumorali. Tuttavia la prudenza è d’obbligo. Infatti le terapie a bersaglio molecolare, malgrado gli importanti successi ottenuti in alcuni tipi di tumore, sono quasi inevitabilmente associate allo sviluppo di resistenza farmacologica. La popolazione di cellule staminali tumorali può accusare il colpo, ma in molti casi potrà reagire formando un tumore più aggressivo, potrà riformarsi a partire da cellule staminali e potrà entrare in uno stato di latenza generando cellule quiescenti in grado di riattivarsi anche molti anni dopo l’apparente scomparsa del tumore.

Quali saranno le armi giuste per affrontare l’estrema plasticità delle cellule tumorali e, in ultima analisi, la complessità dei tumori? Le frontiere della ricerca si stanno spostando verso approcci diversificati, ma solo il tempo potrà dire quali risulteranno più efficaci: il nuovo paradigma della precision oncology (che prevede di trattare i pazienti con combinazioni individualizzate di farmaci mirati identificate attraverso analisi molecolari ad alta processività), i farmaci oncoimmunologici, il rinnovato interesse verso sostanze (naturali o di sintesi) in grado di agire su aspetti generali della regolazione cellulare quali il metabolismo e i meccanismi epigenetici. L’interesse del mondo scientifico ed economico nei confronti delle nuove terapie oncologiche è altissimo ed è esemplificato da colossali investimenti delle aziende - non solo farmaceutiche- nel campo della genetica, delle biotecnologie e del management dei dati clinici. Nei giorni scorsi la rivista Nature descriveva la migrazione dei migliori scienziati americani dal mondo accademico ai grandi colossi della tecnologia (Google in primis) a seguito dello spostamento di risorse operato dai tech titans verso le scienze biomediche e in particolare l’oncologia. Considerando che entro il 2017 i farmaci oncologici rappresenteranno la prima voce di spesa farmacologica dei Paesi industrializzati, investire in strategie vincenti in grado di affrontare la complessità dei tumori rappresenta un obiettivo vitale per tutti gli stakeholder nella lotta contro il cancro.