Così ho scoperto il meccanismo di riparazione del Dna. Il cancro diventerà una «malattia della vecchiaia»

Ho iniziato la mia attività di ricerca nella nativa Svezia al Karolinska Institute e poi ho continuato l'attività presso la Rockfeller University di New York per stabilirmi successivamente al Cancer Research UK, Claire Hall Laboratory, Heartfordshire in Inghilterra e attualmente al Francis Crick Institute di Londra. Ritornando con la memoria ai lontani anni 60 ricordo che la sola proposta di studiare la stabilità o instabilità del DNA sembrava così poco credibile che non si riusciva a proporre nessun progetto di ricerca con la speranza di poter ottenere finanziamenti. Per condurre i primi studi ho usato fondi ottenuti da premi che avevo ricevuto in precedenza per la mia attività di ricerca. Ero assistente quando scoprì che l'acido ribonucleico, RNA che trasporta le informazioni dell'acido desossiribonucleico, DNA, era poco stabile in molte condizioni sperimentali. Poiché l'RNA ha una sola elica contro le due del DNA, la sua instabilità poteva essere accettata, mentre era del tutto inaccettabile l'idea che il DNA, che è una doppia elica, potesse essere instabile. Ma non potevo togliermi dalla mente che il bilanciamento tra stabilità e instabilità del DNA era una cosa estremamente vera ed importante.
Dopo il periodo europeo, negli Stati Uniti, per primo sono riuscito a descrivere enzimi precedentemente sconosciuti, le DNA ligasi e esonucleasi , entrambi importanti per riparare le rotture del DNA. Ma al momento, non avevamo le tecniche disponibili per cercare di dimostrare i loro ruoli in eventi di ricombinazione intracellulari.
Tornato a Stoccolma in un piccolo laboratorio cominciai ad identificare segni di decomposizione del DNA in soluzione acquosa. Feci i primi esperimenti pilota, pensando che se fossero falliti avrei seppellito quel progetto, ma i primi risultati furono promettenti e così andai avanti - con una serie di esperimenti estremamente lunghi e complicati - a quantificare e caratterizzare la degradazione del DNA in condizioni fisiologiche.
Con l'aiuto della cromatografia, ho scoperto che alcuni residui di basi azotate venivano persi dal DNA e che altre basi di DNA erano cambiate con perdita di un amino gruppo.
Quando ho iniziato a quantificare questi cambiamenti osservati, ho trovato un numero sorprendente di cambiamenti del DNA nell'ordine di migliaia al giorno in qualsiasi cellula di mammiferi: un numero che avrebbe dovuto rendere lo sviluppo della vita sulla terra impossibile. La conclusione convincente era che c'erano forti meccanismi di riparazione del DNA durante la vita di ogni singola cellula.
Così, passo dopo passo, sono riuscito a descrivere il percorso di un meccanismo di riparazione del DNA. Diversi enzimi devono lavorare insieme per trovare e, infine, sostituire un nucleotide danneggiato. La citosina, uno dei quattro elementi costitutivi del DNA, perde facilmente un amino gruppo. Il risultato è una base chiamata uracile. Ma l'uracile non può legarsi con guanina, l'altra metà della coppia di basi della doppia elica. Ora, un enzima chiamato glicosilasi rileva questo problema e porta via l'uracile. Successivamente, l'enzima DNA polimerasi riempie il buco con la citosina e, infine, il filamento viene ricostituito con l'enzima DNA ligasi. Trovando questo percorso ho chiuso il cerchio: ora potevo dimostrare il ruolo dell'enzima che avevo descritto per la prima volta come giovane ricercatore.
Questa comunque è solo una via di riparazione. E non tutti i percorsi sono stati ancora scoperti. Esistono infatti molti enzimi diversi nei varie vie di riparazione. E ogni enzima è un interessante punto di partenza per la ricerca di farmaci antitumorali, perché inibire uno di questi enzimi significa anche sopprimere la riparazione errata del DNA. Mi piace dire che questi percorsi di riparazione possono essere considerati come una “arma a doppio taglio”, perché le cellule normali li usano per tutto il tempo della loro vita per rimanere in buona salute, ma le cellule tumorali li utilizzano anche per la loro crescita anomala e inarrestabile.
Probabilmente molte piccole molecole che sono nell'ambiente in cui viviamo potrebbero danneggiare il DNA, il che significa che ci sono più enzimi di riparazione del DNA in attesa di essere scoperti. E ognuno di essi può essere considerato come una nuova speranza per i pazienti affetti da tumore. La mia visione per il futuro è che il cancro diventerà una malattia della vecchiaia, come il diabete di tipo 2: bisognerà prendere un farmaco, ma si potrà vivere con essa e godere di una buona qualità di vita.
Nel ricevere il premio Nobel per la chimica nel 2015 ho apprezzato particolarmente la definizione delle mie scoperte data dalla Reale Accademia delle Scienze. Infatti la definizione “cassetta degli attrezzi” indica che la identificazione dei meccanismi della riparazione del DNA, ovvero come le cellule grazie agli enzimi riparano le minuscole porzioni di DNA danneggiate quotidianamente, salvaguardando le informazioni genetiche, offre alla Comunità scientifica tutta, una possibilità di individuare bersagli terapeutici, che fino a prima della scoperta erano inimmaginabili.