Medicina e ricerca

Covid: la lunga storia della ricerca scientifica e i successi attuali del vaccino mRna nella lotta ai tumori

di Alessandra Ferretti

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L’11 gennaio 2020 l’OMS dichiarava lo stato di pandemia. Dieci mesi dopo, il 9 novembre 2020, Pfizer, dal suo quartier generale ad Andover, in Massachusetts, in sinergia con l’azienda tedesca BioNTech, annunciava che il suo “candidato vaccino basato su mRNA (BNT162b2) contro SARS-CoV-2” aveva “dimostrato prove di efficacia contro COVID-19 nei partecipanti senza precedenti prove di infezione da SARS-CoV-2”.
Solo una settimana dopo, il 16 novembre, e a venti chilometri di distanza da lì, Moderna, con sede a Cambridge, dichiarava che il suo “vaccino COVID-19” aveva raggiunto “l’endpoint primario di efficacia nell’analisi ad interim dello studio COVE di fase 3”.
È stato discusso come sia stato possibile che in così poco tempo si sia realizzato un vaccino contro un virus di cui fino a pochi mesi prima si ignorava l’esistenza. È stato risposto che, dietro alla tecnica a mRNA, c’erano oltre 20 anni di studi, passati attraverso successi e difficoltà, accelerazioni e decelerazioni, come frequentemente accade per le scoperte scientifiche. Tra gli obiettivi, in quei vent’anni, c’era anche quello di contribuire alla ricerca sul cancro.
Si è pertanto creato un circolo virtuoso, per cui il vaccino a mRNA contro il SARS-CoV-2 ha beneficiato degli studi svolti in passato con l’obiettivo di trattare il cancro e oggi questi ultimi hanno ricevuto ulteriore stimolo grazie alle prove di efficacia del vaccino basato sull’RNA messaggero per il Covid-19.
Tuttavia, non è così immediato che dal vaccino a mRNA contro il SARS-CoV-2 derivi un vaccino contro il cancro. E quando si parla di ipotetico vaccino contro il cancro basato sul meccanismo a RNA messaggero, questo non va confuso con l’iniezione intratumorale di mRNA codificante oggi in sperimentazione sull’uomo.

Vediamo dunque qual è la differenza tra questi tre casi.

Il vaccino a mRNA contro il SARS-CoV-2
Il vaccino a mRNA contro il SarS-CoV-2 viene iniettato sottocute ed ha un’azione sistemica. La sua efficacia deriva dal fatto che sulla superficie del virus è presente l’amminoacido 1273, meglio conosciuto come proteina Spike, che in quanto tale viene codificata dall’RNA messaggero.

Cosa accade dunque nel viaggio dell’mRNA? Le nanoparticelle lipidiche trasportano l’RNA messaggero, il quale viene captato dalle cellule dendritiche del sistema immunitario. Queste cellule ricoprono la funzione di sentinella e, quando avvertono la presenza di un patogeno nell'organismo, stimolano la risposta immunitaria dei linfociti B e T specifica contro quell'antigene. A quel punto le cellule elaborano l’RNA e, tramite delle strutture dette ribosomi, producono la proteina Spike del virus, la quale esce dalla cellula innescando con efficacia la risposta immunologica.

Il vaccino contro il cancro
Dunque, se nel caso del Coronavirus entrambi i vaccini Pfizer-BioNTech e Moderna codificano la stessa identica proteina (l'amminoacido 1273, appunto), che si trova sulla superficie del virus, nel caso invece del cancro la sfida è più complessa. In oncologia non esiste un’unica versione di “spike tumorale”, ovvero un unico determinante antigenico (epitopo) che può essere riconosciuto attivando la risposta dopo una iniezione sottocute di RNA codificante. Nel tumore, infatti, le numerose mutazioni geniche ed il proteasoma (ovvero la struttura della cellula che provvede alla degradazione e al rinnovo delle proteine) inducono alterazioni tali da generare molte varianti dello stesso epitopo, come innumerevoli “spike tumorali”.

Quindi, se a scopo terapeutico selezionassimo uno specifico peptide (molecola formata da due o più amminoacidi) da fare codificare tramite RNA, come risultato potremmo non coprire la molteplicità degli “spike tumorali” con conseguente inefficienza della risposta immunitaria. Essa, infatti, riconoscerebbe solo una frazione dei potenziali target che possono mutare. Oltre ciò, poiché esistono tanti tipi differenti di cancro, così come altrettante mutazioni, identificare quale potrebbe essere il driver di una comune mutazione è un’operazione molto complessa e abbisogna ancora di molta ricerca.

L’iniezione antitumorale di mRNA codificante
Il caso dell’iniezione intratumorale di mRNA codificante per il trattamento dei tumori solidi è completamente diverso. Si tratta di iniettare l’mRNA che, in questo caso, codifica per molecole (citochine) pronte a generare una benefica azione infiammatoria direttamente dentro al tumore, come una terapia locale e non sistemica. Lo studio è stato pubblicato su Science Translational Medicine l’8 settembre 2021 (Christian Hotz et al., Local delivery of mRNA-encoding cytokines promotes antitumor immunity and tumor eradication across multiple preclinical tumor models, doi: 10.1126/scitranslmed.abc7804). Ed è già in corso la sperimentazione umana, in collaborazione tra BioNTech e Sanofi. Si veda il “Primo studio sull’uomo di incremento ed espansione della dose per valutare la somministrazione intratumorale di SAR441000 come monoterapia e in combinazione con Cemiplimab (anticorpo monoclonale anti-PD-1 specifico per il trattamento del carcinoma cutaneo a cellule squamose avanzato, nda) in pazienti con tumori solidi avanzati” (fonte: www.clinicaltrials.gov).

Come funziona? Una volta che l’mRNA codificante per citochine pro-infiammatorie è iniettato dentro al tumore, esso viene processato dalle cellule del sistema immunitario del microambiente tumorale per poi produrre le citochine corrispondenti. Queste, rilasciate nel tumore attivano una risposta infiammatoria locale e transitoria non diretta contro uno specifico antigene ma poi potenziata grazie ad un farmaco immunoterapico dato in maniera sistemica per attivare e amplificare ulteriormente la risposta immunitaria. Il concetto è quindi molto diverso da quello dei vaccini a mRNA somministrati sottocute, che hanno la funzione di attivare in maniera sistemica e duratura il sistema immunitario contro uno specifico (lo spike codificato dall’mRNA iniettato). E questo può essere un altro esempio della versatilità degli mRNA come molecole terapeutiche in combinazione con farmaci già presenti come gli immunoterapici in clinica.

Il ruolo della ricerca
Dietro al vaccino a mRNA e con all’attivo oltre vent’anni di ricerche c’è anzitutto Katalin Karikò, biochimica di origini ungheresi, oggi vicepresidente senior della BioNTech RNA Pharmaceuticals negli Stati Uniti e professore all’Università della Pennsylvania. Karikò iniziò a studiare la tecnologia dell'RNA di sintesi a doppio filamento (dsRNA, double-stranded RNA) su pazienti affetti da Aids, malattie ematologiche e stanchezza cronica, per concentrarsi poi sul meccanismo a mRNA nella terapia genica, visto che il dsRNA era degradato molto rapidamente e potenzialmente tossico e non entrò mai in clinica.Quando entrò in BioNTech, Karikò aveva le spalle molta esperienza sull'mRNA trascritto in vitro e assunse la guida dei progetti di terapie sostitutive delle proteine. Tra questi progetti figurava, appunto, molto prima che si diffondesse il SarS-CoV-2, l'iniezione intratumorale di mRNA codificante per diverse citochine.

Se oggi stiamo sviluppando progressi in questo senso, di nuovo non si potrà dire che ciò sia avvenuto da un mese all’altro. Al contrario, la tecnica dell’iniezione intratumorale a base di mRNA conferma, ancora una volta, come il rispetto dei dati, la collaborazione internazionale, il confronto tra scienziati, lo studio e la sperimentazione siano alla base del progresso in medicina.E nemmeno dovrà passare il messaggio che da un vaccino a mRNA per il Sars-CoV-2 si generi “automaticamente” un vaccino contro il cancro o l’Hiv. Nel mezzo c’è, come sempre molta, moltissima ricerca scientifica.


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