Tumore fegato, uno studio dell'Università di Trieste chiarisce il meccanismo d'azione di 5-Azacitidina, un possibile approccio terapeutico

Il carcinoma epatocellulare è la principale forma di cancro primitivo del fegato e rappresenta la terza causa più comune di morte per cancro. In Italia vengono diagnosticati circa 9.000 casi negli uomini e 4.000 nelle donne ogni anno. Il cancro primitivo del fegato è caratterizzato da un’elevata mortalità a causa della mancanza di terapie farmacologiche efficaci, soprattutto nelle fasi avanzate. Per tale motivo, la comunità scientifica è attivamente alla ricerca di nuove strategie terapeutiche.
Tra i diversi farmaci per cui si sta valutando l’efficacia contro il cancro primitivo del fegato, vi sono i farmaci demetilanti tra i quali la 5-azacitidina. La 5-azacitidina è in grado di rimuovere particolari gruppi chimici (metili) aggiunti in modo patologico alla sequenza di base del DNA delle cellule tumorali. Se non rimossi, i gruppi metilici patologici permettono alle cellule tumorali di acquisire una maggiore capacità di moltiplicarsi e muoversi nei tessuti sani, colonizzandoli con nuovi foci tumorali o metastasi. La 5-azacitidina, utilizzata in clinica nella terapia di patologie ematologiche come le sindromi mielodisplastiche e la leucemia mieloide acuta, è nota per avere un potenziale terapeutico nel cancro primitivo del fegato. Tuttavia, i meccanismi molecolari di tale effetto non sono conosciuti.
Siamo partiti da qui per svolgere lo studio che ha chiarito i dettagli molecolari di azione della 5-azacitidina nel carcinoma primitivo del fegato e che è stato pubblicato sulla rivista Cancers (https://www.mdpi.com/2072-6694/14/7/1630/pdf ).
Si tratta di uno studio internazionale coordinato dall’Università di Trieste che ha visto la collaborazione di diversi altri enti di ricerca: Università Federico II di Napoli, Università di Pavia, CRO di Aviano, Università di Padova, Institute of Oncology Ljubljana, Slovenia; International Clinical Research Center of St Anne’s University Hospital, Brno, Repubblica Ceca; University of Science, Ho Chi Minh city, Vietnam; X University, Toronto, Canada.
Il gruppo di ricerca che ho avuto il piacere di coordinare, grazie al preziosissimo e puntiglioso lavoro delle dottoresse Dapas, Tonon e Farra, ha dimostrato in diversi modelli cellulari ed animali che la 5-azacitidina riattiva l’espressione di un particolare microRNA con funzioni regolatorie, il miR-139-5p. Questo, a sua volta, inibisce la via biochimica pro-proliferativa rappresentata da ROCK2/cyclinD1/E2F1/cyclinB1 e quella pro-migratoria di ROCK2/MMP-2.
Sempre nell’ambito di questo studio abbiamo inoltre sviluppato un algoritmo matematico per descrivere e predire l’effetto del farmaco sulla crescita del tumore in vivo. Infine, si è dimostrato che la 5-azacitidina inibisce la neo-angiogenesi tumorale, aspetto molto importante per un approccio terapeutico ad un tumore altamente vascolarizzato come il cancro primitivo del fegato. Complessivamente, l’azione della 5-azacitidina si traduce in una importante riduzione della crescita e della migrazione delle cellule tumorali e quindi del tumore stesso. Il risultato ottenuto è il frutto della integrazione di competenze diverse: dalla biochimica, alla medicina, alla farmaceutica e all’ingegneria a dimostrazione del fatto che solo un alto grado di multi-disciplinarietà può portare a risultati in un settore complesso come quello della cura dei tumori. I risultati della ricerca contribuiscono a porre delle solide basi per futuri studi sull’ utilizzo della 5-azacitidina o di suoi più moderni derivati nella terapia del cancro primitivo del fegato.

* docente di Biochimica clinica dell’Università degli Studi di Trieste coordinatore dello studio